Под термином «инфекция» принято понимать те изменения, которые развиваются в организме человека при внедрении и размножении в нём микроорганизмов. Немалый интерес вызывает вопрос папилломавирусной инфекции (ПВИ), острота интереса к которому до сегодняшнего момента остаётся на высоком уровне.
Компания «AVSystems» с самого начала пандемии COVID-19 озабочена здоровьем человечества. Используя синтез знаний и исследований в области биологии, физики и химии, AVSystems совместно с учёными МГУ разработали профилактическое средство нового поколения – спрей-метабиотик с противовирусным эффектом.
Учитывая то, что человечество на протяжении всего своего существования живет бок о бок с миллиардами вирусов и патогенных микроорганизмов и постоянно учится самозащите от инфекций, стало очевидно, что незаменимым партнером нашей иммунной системы является микробиом. Именно это сообщество дружественных нам микроорганизмов, помимо других жизненно важных функций, играет большую роль в защите от инфекций.
В ходе исследований, было выявлено, что в жизнеугнетающих условиях микроорганизмы нормальной микрофлоры человека выделяют защитные вещества, которые не только обладают противоинфекционным действием, но и являются сигнальными молекулами, активизирующими местный иммунитет человека.
Учеными была разработана ноу-хау-технология способа выделения, концентрирования и метода использования метаболитов вне пищеварительной системы, благодаря которой полностью сохраняется синергический потенциал метабиотика.
Компания «AVSystems» проводит масштабные исследования вирулицидной активности спрея.
Образцы препарата показали высокую эффективность в отношении ряда вирусов: вирус гриппа А, вирус герпеса человека 1 типа и вирус возбудителя коронавирусной инфекции. Доказано, что образец ингибирует связывание вирусов и достоверно снижает инфекционную активность.
В данный момент ведутся исследования вирулицидной активности препарата в отношении вируса папилломы человека (ВПЧ), которые уже сейчас показывают большой потенциал «AVSystems».
Вирус папилломы человека — роль ВПЧ в развитии онкопатологии человека
Из исторических архивов можно узнать, что бородавки беспокоили людей ещё в Древней Греции и Риме. С тех пор проводилось много исследований, по итогу которых удалось установить, что причиной развития этих новообразований признан вирус папилломы человека (ВПЧ). Немецкий доктор H. zur Hausen пошёл дальше и смог доказать наличие онкогенных свойств ВПЧ. За своё открытие, сделанное в 2008 году, он был премирован. Его исследование дало почву для создания вакцин против ВПЧ-связанных заболеваний. Свои труды доктор посвятил изучению взаимосвязи между ВПЧ и раком шейки матки (РШМ). Сейчас выявлена ассоциация ВПЧ не только с РШМ, но и другими злокачественными новообразованиями (ЗНО) аногенитальной зоны (рак вульвы, влагалища, пениса, ректальной кишки, ануса), а также со ЗНО глотки и гортани.
По данным российского исследования на долю ВПЧ-обусловленных ЗНО отводится 5% в объеме общей онкозаболеваемости. Около 25% злокачественных опухолей локализованы вне аногенитальной сферы. Структура заболеваемости ЗНО представлена РШМ – 69,1%, раком рта, глотки и гортани – 22,2%, раком вульвы и влагалища – 4,4%, раком ануса – 3,4%, раком пениса – 1%.
Биологические свойства ВПЧ
Вирусы папиллом объединены в семейство papillomaviridae и подразделены на роды, виды и типы. В настоящий момент выделен и описан 201 тип ВПЧ. В соответствии с международными эпидемиологическими исследованиями было выделено 18 высокоонкогенных групп ВПЧ: 16, 18, 26, 31, 33, 35 и др., которые ассоциированы с развитием ЗНО генитальной области. К низкоонкогенным были отнесены 6, 11, 40, 42 и др. типы, вызывающие доброкачественные новообразования в виде остроконечных кондилом.
Каждый вирус обладает тропизмом к определённой ткани и на основе этих данных выделяют «кожные» типы, обладающие сродством к ороговевающему эпителию (роды a и b), а также «слизистые» типы, восприимчивые к слизистым оболочкам (род a). Среди «слизистых» типов, учитывая их способность к трансформации эпителия, подчеркивают подгруппы низкого (виды а1, а8, а10) и высокого канцерогенного риска (виды а5, а7, а9). Ведущий путь распространения вируса среди взрослых, прежде всего, половой, роль контактно-бытового пути на данный момент изучается. Нетрадиционные половые контакты также способствуют инфицированию. Известен другой путь инфицирования – от матери к ребёнку – во время продвижения плода через родовые пути. Увеличивается частота случаев папилломатоза органов дыхания среди детей, рождённых через кесарево сечение. Этот факт указывает на нецелесообразность использования оперативного родоразрешения для профилактики ПВИ у ребёнка.
ВПЧ представляет собой массивный ДНК-содержащий вирус, размеры которого составляют 52-55 нм и весом 5х106 Да. Геном вируса включает в себя 3 функциональных региона: регион Е, ответственный за кодирование ранних вирусных генов, L – кодирующий поздние вирусные гены, а также участок LCR, являющийся контрольным регионом. Капсид вируса имеет форму симметричного экосаэдра и включает в себя 72 капсомера.
Онкогенные свойства ВПЧ
Точкой приложения для ВПЧ являются клетки базальной эпителиальной пластинки. За дальнейшую трансляцию и репликацию вируса отвечают «ранние» белки E1 и E2. Кроме того, #белок E2 регулирует экспрессию генов E6 и E7, которые стимулируют переход зрелых клеток в S-фазу клеточного роста. Пока генетический материал вируса не интегрирован в хромосому заражённой клетки и темпы репликации ДНК вируса и клетки совпадают, то клинические проявления ограничиваются только доброкачественными разрастаниями. Вирусные частицы могут достигнуть зрелости только в тех клетках, которые сами способны достичь стадии терминальной дифференцировки. При слущивании зрелого эпителия вирусы оказываются на поверхности разрушенной клетки и в момент контакта с незараженным эпителием есть риск инфицирования.
В 80% случаев ВПЧ элиминируется из организма самостоятельно без лечебных мероприятий. В некоторых случаях процессы удвоения и транскрипции генов вируса выходят из-под контроля клетки-хозяина.
В момент встраивания генома вируса в геном клетки происходит делеция гена E2. В результате развивается сверхэкспрессия онкогенов E6 и E7. Белок E6 подавляет активность белка p53, который является противоопухолевым супрессором. При накоплении в клетках изменённой ДНК p53 способен завершать репликацию и клеточный цикл, а в момент критических ситуаций запускать апоптоз. Без противоопухолевого белка p53 клетка теряет возможность к «аварийной» гибели. Белок E6 имеет возможность запустить транскрипцию гена, осуществляющего кодирование каталитической теломеразы из-за чего клетка способна доделывать теломеры хромосом и избегать репликативного старения. Онкобелок E7 сообщается с иным супрессором опухолевого роста – белком ретинобластомы (pRb), роль которого сводится к торможению клеточного цикла на G1 и предотвращению перехода в S-фазу. В результате экспрессии белков E6 и E7 тормозится работа противоопухолевых белков супрессоров и чрезмерно растет генетическая нестабильность клетки.
Роль ВПЧ в развитии рака в аногенитальной области
Инфицирование клеток ВПЧ является необходимым фактором, но недостаточным для начала опухолевых преобразований. Степень вирусной активности во многом зависит от гормонального статуса и в момент дисбаланса гормонов активность ВПЧ резко возрастает. Основные морфологические изменения выявляются в эстрогенчувствительных зонах. При контакте эстрадиола с эстрогеновыми рецепторами ранее инфицированной клетки #метаболизм перестраивается в сторону образования 16а-гидроксистерона, метаболита, образующего прочное соединение с эстрогеновыми рецепторами – ER-16a-OH. Эта структура обладает большой способностью к стимулу экспрессии генов E6 и E7, ответственных за синтез белков E6 и E7. Таким образом, образуется порочный цикл, где вирус через синтез онкобелков с помощью 16а-OH создаёт благоприятные условия для начала роста опухоли.
Изменения протекают многостадийно в виде трансформации нормального эпителия в интраэпителиальную неоплазию. Лучше всего изучены ВПЧ 16 и 18 типов, которые сопряжены с формированием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). При CIN I атипичные клетки выполняют 1/3 эпителиального слоя, при CIN II – 2/3, при CIN III – атипия наблюдается во всей толще эпителия без прорастания за базальную мембрану, при этом слои не дифференцируются. В 15% случаев CIN I трансформируется в CIN II – CIN III, с последующей прогрессией в 30% случаев в cancer in situ. Причём пациентки с наличием CIN и сопутствующей ПВИ подвержены риску прогрессирования анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN) и анальному раку.
Анальный рак, не ассоциированный с CIN, встречается гораздо реже. Частота встречаемости анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (AIN II – III) среди женщин достигает 2%. При этом AIN II – III встречается у 26% ВИЧ-инфицированных женщин и у 44% ВИЧ-инфицированных мужчин. Высокий риск развития плоскоклеточного анального рака выявляется у лиц, ранее перенёсших лечение по поводу другой ВПЧ-ассоциированной патологии.
Интраэпителиальные неоплазии иной области (VIN — вульварная интраэпителиальная неоплазия, VaIN — вагинальная интраэпителиальная неоплазия) диагностируется очень редко. Рак вульвы и влагалища в 1/3 стимулируют ВПЧ 16 и 18 штаммов. Из них 36% отводится на долю ВПЧ-ассоциированного рака вульвы и 58% на ВПЧ-связанного рака влагалища. Почти каждый десятый эпизод рака влагалища (9,3%) продуцирован ВПЧ 6 и 11 групп, которые считаются низкоонкогенными.
Рак полового члена диагностируется с трудом по всему миру. По данным ВОЗ его частота встречаемости среди всех онкологических заболеваний у мужского населения составляет 0,5%. ВПЧ 16 и 18 обуславливают 38% всех случаев рака пениса, ВПЧ 6 и 11 — 5%, роль других штаммов этого вируса ограничена.
Как было указано, сексуальная активность признана определяющим фактором риска ВПЧ-обусловленной патологии. Важно понимать, что #презервативы не являются надежным средством профилактики ПВИ, так как они не способны защитить от всех типов ВПЧ.
Роль ВПЧ в развитии рака органов головы и шеи
Роль ПВИ в развитии РШМ давно доказана. Вопрос о взаимосвязи ВПЧ с опухолями области головы и шеи остаётся открыт. Тем не менее, роль вируса как этиологического фактора подтверждается растущим количеством исследований. Ежегодно в мире насчитывается 600 тыс. новых эпизодов рака головы и шеи, причём 37 тыс. из них ассоциированы с ВПЧ. Около 78% ВПЧ-ассоциированного рака приходится на ротоглотку и 2% на полость рта и гортани.
Такая процентная разница объясняется гистологическим строением тканей ротоглотки, полости рта и гортани. Как было рассмотрено выше, наиболее благоприятной зоной для размножения вируса является базальный слой эпителия. Лакуны небных и язычных миндалин имеют физиологические участки с отсутствием многослойного плоского эпителия. Эта особенность позволяет вирусу беспрепятственно проникать к базальному слою.
Было принято решение разделить орофарингеальный рак на 2 молекулярных типа: ВПЧ-позитивный и ВПЧ-негативный. Последний связан с курением и употреблением алкоголя. В общей картине ВПЧ-ассоциированного рака в 85% случаев диагностируются ВПЧ 16 и 18 типов, при этом доля ВПЧ 16 типа составляет 95%. На развитие ВПЧ-позитивного рака существенное влияние оказывают особенности сексуального поведения. По некоторым исследованиям частота рака ротоглотки в 4 раза чаще встречается в мужской популяции, так как число половых партнёров в течение жизни растет в среднем до 15 (примерно, в 3 раза больше, чем у женщин). Употребление алкоголя и курение не выступают в качестве этиологического фактора ВПЧ-положительного рака ротоглотки. Однако имеются сведения о том, что курение способствует неполной элиминации вируса из орофарингеальных тканей, что создаёт дополнительные предпосылки для развития опухолевых изменений. По решению ВОЗ в 2005 году ВПЧ был официально включён в перечень этиологических факторов рака ротоглотки.
Доказана и хорошо изучена роль высокоонкогенных штаммов ВПЧ в развитии некоторых форм рака, особенно рака шейки матки, рака анального канала, рака ротоглотки. Также в 1/3 всех случаев рака пениса, вульвы и влагалища подтверждена роль не только высокоонкогенных, но и низкоонкогенных типов ВПЧ. Хорошо изучены биологические свойства вируса и его роль в механизме канцерогенеза. Многочисленные исследования показали важность некоторых других факторов, влияющих на начало трансформации эпителия.
Статья написана по материалам Департамента научных разработок компании «AVSystems» (Россия, Москва, 2022 г.).